ژن‌درمانی و داروی دیابت ممکن است درمان‌هایی برای دژنراسیون دیررس شبکیه باشند

9دسامبر 2021- دانشمندان کشف کرده‌اند که ژن‌درمانی و متفورمین- داروی دیابت- ممکن است درمان‌های بالقوه‌ای برای دژنراسیون دیررس شبکیه( (L-ORD[1]، یک بیماری چشمی نادر و کورکننده باشد.

محققان مؤسسه ملی چشم (NEI)، بخشی از مؤسسه ملی بهداشت، یک مدل «بیماری در ظرف آزمایشگاه[2]» را برای مطالعه این بیماری تولید کردند. سلول های شبکیه ای که محققان در ظرف آزمایشگاه تولید نمودند، فنوتیپ های بیماری را نشان می دادند، از این مدل ها می توان برای شناسایی داروهایی برای درمان بیماری های چشمی که بینایی را تهدید می کند، استفاده کرد.این یافته ها درCommunications Biology  منتشر شده است.

دکتر Michael F. Chiang، مدیر NEI، گفت: این مدل جدید از یک بیماری چشمی نادر ، نمونه فوق‌العاده‌ای از تحقیقات ترجمه‌ای است، که در آن همکاری بین محققان بالینی و آزمایشگاهی، دانش را نه با گام‌های کوچک، بلکه با جهشی بزرگ، ارتقا می دهد.

دژنراسیون دیررس شبکیه، یک اختلال نادر و غالباً ارثی است، و زمانی رخ می دهد که یک ژن غیر طبیعی از یکی از والدین به فرد به ارث رسیده باشد.L-ORD ، ناشی از جهش در ژنی است که پروتئینCTRP5  را کد می کند. افراد مبتلا به این اختلال؛ دارای رشد غیرطبیعی عروق خونی و رسوب آپولیپوپروتئینE هستند که در متابولیسم چربی در شبکیه ی چشم نقش دارد.

علائم این بیماری، از جمله مشکل در دید در تاریکی و از دست دادن بینایی مرکزی، معمولاً در سنین 50 تا 60 سالگی ظاهر می‌شوند. با پیشرفت L-ORD، سلول‌ها در اپیتلیوم رنگدانه شبکیه(RPE)،- لایه‌ای از بافتی که گیرنده‌های نوری در شبکیه را تغذیه می‌کند-، کوچک شده و می میرند. از دست دادن RPE منجر به از دست دادن گیرنده های نوری و به نوبه خود از دست دادن بینایی می شود.

پژوهشگران به رهبری پرفسور کاپیل بهارتی، که بخش تحقیقات ترجمه ای چشم و سلول های بنیادیNEI  را مدیریت می کند، و دکتر کیوهارو (جاش) میاگیشیما، و پرفسور  Ruchi Sharma، یک مدل آزمایشگاهی را ابداع کرده و از سلول های بنیادی پرتوان القایی ساخته شده از سلولهای پوست (فیبروبلاست ها) برای ساخت RPE استفاده نمودند. آنها با استفاده از فیبروپلاستهاییک خواهر و برادر مبتلا بهL-ORD ، سلولهایRPE  را تولید کردند و برای مقایسه، RPE  یک خواهر و برادر سالم که فاقد جهش ایجاد کننده ی بیماری بودند، را تولید نمودند.

سلولهای اپیتلیوم رنگدانه شبکیه(RPE)، مشتق از بیمار، ویژگی های کلیدی این اختلال را در انسان به نشان می دادند، از جمله رسوبات آپولیپوپروتئینE در نزدیکی بافت، و ترشحات غیر طبیعی فاکتور رشد اندوتلیال عروقی، پروتئینی که رشد عروق خونی را تحریک می کند.

سلول‌های RPE مربوط به خواهر و برادر مبتلا بهL-ORD ، همچنین بدشکلی یا تغییر شکل داشتند. در مقابل، RPE از خواهر و برادر سالم به نظر طبیعی می رسیدند. محققان همچنین دریافتند که RPE مشتق شده از بیمار در مقایسه با مدل های ساخته شده از خواهر و برادرهای سالم، پروتئین CTRP5 جهش یافته و غیر جهش یافته ی بسیار کمتری را ترشح می کند.

آنها با استفاده از یک تکنیک مدل سازی کامپیوتری نشان دادند که CTRP5 جهش یافته احتمال کمتری برای اتصال به گیرنده های سلولی دارد که به تنظیم دقیق متابولیسم چربی کمک می کنند. اتصال کمتر به گیرنده به نوبه خود منجر به فعال شدن مزمن AMPK یا همان پروتئین کیناز فعال شده باAMP ، می شود که تنظیم کننده کلیدی هموستاز انرژی و متابولیسم چربی است.

آنها این نظریه را مطرح کردند که وقتی AMPK به طور مزمن فعال می شود، نسبت به عدم تعادل در تقاضای انرژی و عرضه ی مواد مغذی، حساسیت کمتری پیدا می کند. هنگامی که عدم تعادل متابولیک کنترل نشده باشد، متابولیسم لیپید را تغییر می دهد، و این توضیح می دهد که چگونه آپولیپوپروتئینE به صورت رسوب در نزدیکی لایهRPE ، تجمع می یابد.

محققان با آزمایش این نظریه، AMPK فعال مزمن را در مدل RPE مشتق شده از بیمار به طور شیمیایی مهار کردند که در نتیجه ی آن رسوبات کمتری از آپولیپوپروتئین E و ترشح غیرطبیعی کمتری از فاکتور رشد اندوتلیال عروقی را مشاهده نمودند.

سپس، با استفاده از مدلRPE مشتق شده از بیمار، دو استراتژی درمانی بالقوه را آزمایش کردند: رویکرد ژن درمانی برای تشویق بیان CTRP5 در مدل RPEبه صورت طبیعی، و استفاده از متفورمین -یک داروی رایج دیابت-، که به نظر می‌رسد فعالیت AMPK را تعدیل کرده و آن را به تغییرات در وضعیت انرژی سلولی حساس می کند. هر دو استراتژی از علائم L-ORD در مدل های RPE جلوگیری کردند.

پرفسور بهارتی، که با همکاران NEI در حال برنامه ریزی برای یک کارآزمایی بالینی برای آزمایش دارو در افراد مبتلا به L-ORD است، گفت: "مهمتر این است که ما اکنون دو استراتژی بالقوه برای توقف روند بیماری L-ORD داریم. در حالی که ممکن است ژن درمانی سال ها طول بکشد، متفورمین دارویی است که مدت هاست برای درمان دیابت استفاده می شود.

اگرچه بیماری L-ORD نادر است، اما شباهت هایی با سایر دژنراسیون های شبکیه مانند دژنراسیون ماکولا مرتبط با سن دارد، که یکی از دلایل اصلی از دست دادن بینایی است. مدل توسعه یافته برای این مطالعه ممکن است در درک چنین تغییراتی در بیماری مرتبط با سن درRPE ، مفید باشد.

منبع:

https://www.news-medical.net/news/20211209/Gene-therapy-and-diabetes-drug-may-be-treatments-for-late-onset-retinal-degeneration.aspx